裝量的精度控制是灌裝機的重要指標之一，在進行灌裝機PQ(性能驗證)時應(yīng)確認灌裝機的精度，以確認該分裝線的運行狀態(tài)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》(簡稱GMP)要求及生產(chǎn)需要，保證裝量符合要求。無菌灌裝不僅僅要滿足嚴格的衛(wèi)生要求，而且也要以很高的定量控制精度完成液體灌裝，達到規(guī)定的灌裝準確度。灌裝機的精度除了與灌裝機自身的規(guī)格型號、質(zhì)量、性能以外，還與外界干擾因素有關(guān)。

　　本期文章以西林瓶灌裝系統(tǒng)為例對灌裝精度的影響因素進行分析探討，灌裝過程是伺服電機驅(qū)動蠕動泵轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動，泵出的藥液通過軟管連接固定針架上的灌裝針再經(jīng)針管流至藥瓶中。一般情況下蠕動泵的灌裝精度相對穩(wěn)定，但藥液袋中的氣泡增多及液位變化、蠕動泵工作管路長時間工作疲勞、藥液灌裝機的運行速度，機械臂的擺動帶來出液管的擺動等不確定因素會導致蠕動泵在運行一段時間后出現(xiàn)灌裝量下降的情況。

　　1、灌裝系統(tǒng)設(shè)置

　　由灌裝系統(tǒng)控制整個灌裝流程，在灌裝前要進行配方修正和下載，可以設(shè)定目標裝量、警戒值和糾正值，同時在配方里還包括泵速度、回吸、灌裝針距西林瓶底距離以及脫離距離等參數(shù)，這些參數(shù)對產(chǎn)品的灌裝過程、產(chǎn)品的質(zhì)量有很重要的意義。

　　在生產(chǎn)過程中要使藥液準確灌注到到小瓶中，因此涉及到泵的加速度與減速度，灌裝針的運動軌跡。灌裝針與小瓶雖然都在運動，但是在水平方向上兩者保持相對靜止狀態(tài)，在豎直方向上存在相對運動。泵運動的過程包括加速度階段—勻速階段—減速度階段，在加速度階段液體的速度也從0開始加速噴出，如果此階段灌裝針針頭與瓶底距離比較遠，液體收到向下泵給的力加上自身的重力，當藥液與瓶底接觸時，產(chǎn)生反作用力，會導致藥液飛濺，甚至藥液可能飛出小瓶、粘在灌裝針上。當開始灌裝的時候針頭開始向上移動，邊移動的過程邊灌裝。如果針頭相對瓶底不向上運動，藥液會淹沒針頭，藥液粘到針頭上導致灌裝量不合格。即將灌裝結(jié)束時泵進行減速度，達到灌裝量后，泵停止。速度和精度在很大程度上取決于灌裝系統(tǒng)的分析和操作。灌裝速度過快情況下軟管管路壓力過大，導致滴液。

　　2、在線稱重系統(tǒng)設(shè)置

　　在線稱重是無菌灌裝設(shè)備在位過程控制IPC的重要手段之一，有了在線稱重的灌裝設(shè)備，就可實現(xiàn)實時反饋控制，即將稱量結(jié)果與產(chǎn)品灌裝控制聯(lián)系，即時糾正灌裝偏差在線稱重控制系統(tǒng)的硬件主要包括IPC稱重、無線通訊模塊、服務(wù)器、高精度秤、電平轉(zhuǎn)換模塊等，稱重模塊應(yīng)定期確認和校準，其本身性能的好壞將對稱量結(jié)果起著至關(guān)重要的影響。通常蠕動泵的灌裝精度較穩(wěn)定，當超出允許精度范圍時，控制器及時對灌裝泵的位移曲線進行在線修正，實現(xiàn)對灌裝量的在線調(diào)整，保證灌裝量的精確，減小誤差。此時在線稱重系統(tǒng)的修正程序設(shè)置就是重要因素，如果程序修正參數(shù)執(zhí)行效果良好，經(jīng)過調(diào)整可使蠕動泵的運行行程和轉(zhuǎn)動角度穩(wěn)定在合理范圍內(nèi)，即可以實現(xiàn)泵的精準灌裝。這樣才能保證每一批次藥品的精準灌裝。

　　3、軟管配置

　　通常蠕動泵的灌裝管路選用2.4mm壁厚，因為要盡量保證藥液生產(chǎn)速度快，批量的穩(wěn)定性，減小軟管磨損導致的裝量衰減。2.4mm壁厚的軟管回彈性更好更穩(wěn)定，但也只能維持盡量長時間灌精度在要求范圍之內(nèi)，并不能避免長時間灌裝導致軟管磨損，回彈性變差造成的精度飄移，仍然需求定期校驗。軟管內(nèi)徑合理的選型可減少對蠕動泵的轉(zhuǎn)動角度，轉(zhuǎn)動圈數(shù)及回吸等影響。

　　4、灌裝針大小及形狀

　　灌裝針內(nèi)徑選擇。針的內(nèi)徑與劑量管路的內(nèi)徑匹配，避免針內(nèi)徑過小導致阻力增大，流量較小，在軟管末端和針管相接的部位出現(xiàn)膨脹，灌裝間歇過程中，由于膨脹部分自然復位灰把藥液擠出針頭造成液體滴漏;同時也要避免過大的針頭內(nèi)徑，導致末端藥液自然滴落。灌裝針形狀選擇。在實際生產(chǎn)中，經(jīng)常選擇常用的平口針和梅花針，平口針的優(yōu)勢在于其制造簡單，并且回吸效果不錯，不足之處就是平口針沖擊力大，會導致在灌裝過程中發(fā)生濺液梅花針的優(yōu)勢在于灌裝壓力小，能夠有效防止液體的飛濺，而不足之處在于針口的加工比較困難，如果開口不均勻又會造成液體的滴液掛液現(xiàn)象，導致末端藥液自然滴落影響灌裝精度。

　　5、蠕動泵選型

　　蠕動泵是整個聯(lián)動線灌裝的核心部件，一款合適的蠕動泵對灌裝精度有著很大的影響。考慮到生產(chǎn)的產(chǎn)能，隔離器的空間大小，灌裝線的二次改造，體積小，速度快，灌裝范圍廣，精度高是蠕動泵的核心競爭力。同時滿足這些條件比較困難，目前市面上的直線泵，無泵灌裝系統(tǒng)等雖然在精度上可以滿足要求，但是也有一些弊端，1、體積比較大，改造困難，在隔離器內(nèi)不能很好的配合聯(lián)動線;2、速度比較慢，達不到產(chǎn)能要求;3、價格昂貴。根據(jù)這些影響因素，疊泵(雙泵雙電機，可實現(xiàn)同步異步等)和同相位泵可以解決這些難點，成為了目前灌裝行業(yè)的優(yōu)選，在生物藥、化藥、疫苗、診斷試劑等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。疊泵在原來的基礎(chǔ)上空間體積減少一半，同相位泵更是在微裝量的灌裝速度可以達到驚人的70+瓶/min。

　　隨機誤差

　　1、管路長短和軟管形變

　　在西林瓶灌裝線中一個完整的灌裝管路包括：灌裝袋(緩沖罐)、灌裝管路、灌裝針、蠕動泵等結(jié)構(gòu)組成液體灌裝是將液體經(jīng)過管道，按一定的流速或流量流入西林瓶內(nèi)的過程。在安裝管路系統(tǒng)時針架以及硅膠管長度過長的時候擺臂會帶動軟管來回擺動導致晃動過大從而影響灌裝針的輕微晃動導致滴液。其次和灌裝針連接的軟管形狀變化，隨著軟管使用次數(shù)和時間增加，軟管受擠壓后周長增加、壁厚變薄、內(nèi)徑變大導致流量增加，從而導致灌裝精度偏高。

　　2、液位及壓力變化

　　儲液罐、分液器、灌裝泵及針架的安裝位置，緩沖瓶的安裝位置相對于灌裝泵的安裝位置高度差過大，灌裝泵受到藥液的壓力太大容易導致灌針滴液。入口壓力的變化。如隨著灌裝入口液面的降低則入口壓力降低，流量會下降。

　　由伯肖(Poiseulle)公式可得出：Q=ΔPπd4 /(128μL)   (1)式中：Q—容積流量，m3/s;ΔP—壓力差，Pa;d—管道內(nèi)徑，m;L—管道長度，m;μ—動力粘性系數(shù)，Pa·s。

　　在生產(chǎn)開始到生產(chǎn)結(jié)束的過程中，液體的種類、管路的直徑和管路長度無法改變，在灌裝過程中儲液罐的液位會隨之降低，從而入口壓力也會降低，流量也會隨之下降。平均流速同樣下降，從而導致灌裝量偏小影響灌裝精確度。

　　3、液體特性

　　液體的黏度在液體特性中是影響灌裝精確度的主要因素。由公式流體黏度v=μ·ρ   (2)式中：μ—動力粘性系數(shù)，Pa·s;ρ—液體的密度，kg/m3.公式①+②結(jié)合可得Q=ΔPπd4ρ/(128μL)即在生產(chǎn)開始到生產(chǎn)結(jié)束的過程中，液體的密度和管路的直徑以及管路長度無法改變，液體的黏度會影響動力黏度系數(shù)，從而影響管路系統(tǒng)的流量導致流速發(fā)生改變導致灌裝量的差異進而影響灌裝精確度。并且液體黏度也會影響液體的流動性。

　　4、干預(yù)因素

　?、?nbsp; 連接管路。在日常生產(chǎn)中，緩沖瓶、分液器、蠕動泵及針架的安裝位置會產(chǎn)生一定影響。儲液罐的位置相對于蠕動泵的安裝位置高度差過大，蠕動泵受到藥液的壓力太大容易導致灌針滴液。操作人員在灌裝開始前對灌裝泵、灌裝針以及軟管接口進行組裝連接時產(chǎn)生松動也會產(chǎn)生氣泡或滴漏，并且在對灌裝管路排空氣的時候，操作人員未能排凈管路中的全部空氣，管路中出現(xiàn)少量氣泡，在灌裝過程中也會導致灌裝量的差異進而影響灌裝精確度。

　　②  運行故障。以西林瓶灌裝系統(tǒng)為例：在線稱重系統(tǒng)采用機械手將灌裝前后兩種狀態(tài)下的藥瓶加載到高精度IPC稱重各稱一次，控制器通過比較判斷每支藥瓶灌裝凈重是否超限，灌裝重量不符合標準的藥瓶，隨傳輸軌道到下一工位時控制器觸發(fā)剔廢口予以剔除。在日常生產(chǎn)的過程中，如果灌裝機在進瓶工位、稱重工位會出現(xiàn)運轉(zhuǎn)故障，比如進瓶工位和稱重皮重工位發(fā)生炸瓶故障，西林瓶玻璃碎渣會飛濺到IPC稱重工位，操作人員清理不干凈會影響后續(xù)稱重進而影響灌裝精確度。如果在液體灌注后進行毛重稱重的時候出現(xiàn)炸瓶故障，液體和玻璃渣都會可能飛濺到IPC稱重工位，操作人員清理不干凈會影響后續(xù)稱重，直接影響灌裝精確度。

　?、?nbsp; 壓差波動。層流隔離器內(nèi)部的風壓過大或過小也會影響在線稱重的稱量值。隨著中國GMP、中國藥典等相關(guān)行業(yè)法規(guī)的升版，對于無菌生產(chǎn)要求的提高，隔離技術(shù)在灌裝線上變得很重要。風速設(shè)計應(yīng)該能保證形成穩(wěn)定連續(xù)的單向流，使得敞口的無菌產(chǎn)品得到首過空氣(first air)的保護，在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的顆粒能足夠被經(jīng)過高效過濾器過濾的A等級條件的單向流帶走。在無菌灌裝工藝中，通常在線稱重系統(tǒng)安裝在A等級別環(huán)境中，在層流風機保護罩內(nèi)。當風機開啟后，風壓平衡環(huán)境會發(fā)生變化，開啟風機頻率偏大對風壓環(huán)境破壞沖擊，隔離器層流壓差波動變得越大，對秤在線稱重的數(shù)值影響越大，使在線稱重重量值偏高，導致在灌裝曲線分析時控制器對灌裝泵的位移曲線進行在線修正出現(xiàn)誤差，對灌裝量的在線調(diào)整造成影響從而導致灌裝精確度受影響。

　?、?nbsp; 靜電產(chǎn)生的吸力。靜電的大小也會影響在線稱重系統(tǒng)的稱量值。西林瓶剛經(jīng)過清洗和高溫除熱原滅菌工藝，干燥瓶玻璃身如果經(jīng)過“摩擦"，以及保護罩層流風垂直向下吹掃，容易在表面產(chǎn)生電荷，產(chǎn)生的電荷可為正極或負極，從而帶來吸引或排斥的作用，從而可能導致稱重顯示值大于或小于實際重量。灌裝間的濕度和灌裝機運行包括在線稱重的元器件和模具的旋轉(zhuǎn)都會產(chǎn)生靜電現(xiàn)象。當發(fā)生靜電現(xiàn)象的時候，靜電會對經(jīng)過在線稱重模塊稱量工位時的小瓶產(chǎn)生一個吸力，當產(chǎn)生的靜電越大時吸力就會越大，使在線稱重模塊稱量的重量偏離實際重量越多，導致在灌裝曲線分析時控制器對灌裝泵的位移曲線進行在線修正出現(xiàn)誤差，對灌裝量的在線調(diào)整造成影響從而導致灌裝精確度。

　?、?nbsp; 振動的影響。振動對高精度稱重的影響是不言而喻的，帶有機械運動的設(shè)備更難避免自身的震動。尤其是在西林瓶灌裝線膠塞鍋和壓塞工位在在線稱重的周圍。同時考慮灌裝伺服電機本身的剛性不足，導致灌裝后期柱塞泵有輕微的晃動會對稱重結(jié)果產(chǎn)生不利影響，從而對質(zhì)量控制產(chǎn)生不利影響。為了保證灌裝設(shè)備稱重準確，應(yīng)當盡可能隔絕或改善可預(yù)判的振動源。

　　5、回吸設(shè)置

　　在配方中回吸設(shè)置也是影響灌裝精度的重要原因，以西林瓶灌裝線蠕動泵為例，在正轉(zhuǎn)時會將液體吸入軟管，擠壓真空，再將其排出，而反轉(zhuǎn)時則是相反的。使得灌裝液體時及時回吸,可以實現(xiàn)對鎖液回吸效果的調(diào)整，避免分裝結(jié)束時掛滴。根據(jù)不同的藥品工藝，增加不同的回吸量配方，在不同的情況下調(diào)用不同的回吸量和不同的回吸時間配方。回吸量和灌裝泵的減速度有著密切關(guān)系，回吸量和灌裝泵的減速度成正比關(guān)系，泵的減速度越小回吸量越小，但是對回吸量設(shè)置不能過大或者過小，過大的話會產(chǎn)生少量氣泡并且影響下一次灌裝，過小的話起不到較好的回吸效果。發(fā)生故障后停機的時候?qū)Ξa(chǎn)品的影響，停機的時間如果過于長久，會導致液體干燥，在針頭附近形成干燥層，從而影響灌裝精度，設(shè)置回吸的優(yōu)點就是避免這種情況發(fā)生。

　　結(jié) 論

　　現(xiàn)如今灌裝機系統(tǒng)中控制軟管長度、層流隔離器風速在0.36～0.54m/s、添加除靜電裝置等影響灌裝精度的可控因素均較有完善控制措施，但是仍需要考慮許多因素，良好的設(shè)備應(yīng)從設(shè)計和制造角度盡可能地降低自身和外來因素影響的風險，同時不應(yīng)忽視正確地操作和穩(wěn)定的環(huán)境條件，也將大大有助于確保系統(tǒng)實現(xiàn)其預(yù)期的準確性?，F(xiàn)如今液體灌裝機行業(yè)將持續(xù)推進精細化發(fā)展，提高灌裝機的精度，提高灌裝機的穩(wěn)定性，提高灌裝機的可靠性。